Resident Evil 4 é um jogo em terceira pessoa com elementos e um enredo de arrepiar, elementos que constituem um gênero conhecido com " horror survival ".

O Jogador está na pele de Leon o mesmo protagonista do Resident Evil 2, que agora é um renomado agente da CIA e vai  a um bizarro vilarejo situado na Espanha a fim de resgatar a filha do prefeito dos Estados Unidos. No entanto, ao chegar lá, ele se depara com criaturas não muito amigáveis, os chamados Ganados, homens infectados pelo um vírus que os torna bastante semelhante a zumbis, mas com a capacidade de correr e usar armas por exemplo.

Devido às suas habilidades, os novos inimigos exigem maior dinamismo do jogador, coisa que os comandos  novos permitem bem. Em RE4 há novo sistema sistema de mira, que faz com que o jogador tenha maior controle e precisão para atirar. A câmera agora tem um nova perspectiva, situando-se sempre o ombro do protagonista.